山东大学发现Smek1在脱髓鞘疾病中发挥保护作用
2021-09-23   阅读:465   来源:生物通

山东大学基础医学院的刘奇迹教授领导的研究团队近日发现,Smek1在中枢神经系统脱髓鞘疾病中发挥保护作用。这项发表在《Journal of Neuroinflammation》上的成果拓宽了我们对脱髓鞘发病所涉及到的遗传因素的了解。

近年来,中枢神经系统脱髓鞘疾病的发病率呈逐年升高趋势,对患者的生活质量产生了严重影响。临床上比较常见的脱髓鞘疾病包括多发性硬化症和视神经脊髓炎等。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是多发性硬化症(MS)的一种动物疾病模型,其特征是免疫系统和中枢神经系统的异常免疫功能引起脱髓鞘。

目前,尚不清楚遗传因素如何促成了MS和EAE中的神经炎症。SMEK1是蛋白磷酸酶4(PP4)的调节亚基,可调节PP4催化亚基的活性,通过未知机制导致其目标底物的去磷酸化。在这项研究中,研究人员探究了SMEK1的部分功能缺失如何导致MS和EAE的发生。

Smek1缺乏导致EAE模型的症状更严重

研究团队首先在赛业生物等机构的协助下,构建了Smek1条件性基因敲除小鼠,称为Smek1-/+ 小鼠。为了研究Smek1在自身免疫性脱髓鞘中的作用,他们用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55肽段在Smek1-/+ 小鼠和野生型小鼠中建立了EAE模型,并记录了其临床症状。实验数据表明,EAE小鼠中Smek1的杂合性导致炎症浸润增加和严重病理损伤。

Smek1杂合性促进小胶质细胞和巨噬细胞激活

研究人员假设,Smek1表达的杂合性可能足以促进小胶质细胞的激活并介导神经炎症。后续的实验证实了这一点。与野生型小鼠相比,Smek1-/+ EAE小鼠显示出数量更多且染色强度更高的活化小胶质细胞。人小胶质细胞系 HMO6的Smek1基因敲除和过表达实验也证实,Smek1的缺乏导致小胶质细胞的激活和IL-1β的释放。

之后,通过单细胞转录组分析,小鼠小胶质细胞被分为四个群体。大多数野生型细胞集中在cluster 0和1,而Smek1-/-细胞主要出现在cluster 2和3。同时,Smek1-/- cluster 3中IL-1β的表达水平高于野生型(图1)。这表明,Smek1-/-小鼠的中枢神经系统中存在预激活和促炎的小胶质细胞。

图1. 小胶质细胞可分为四个细胞簇

与此同时,他们还在Cluster 3中发现了一种新的Csf1+小胶质细胞(图2),Csf1是髓系谱系细胞的关键调节因子,支持不同的小胶质细胞亚群。Smek1-/-小鼠中的Csf1+ 小胶质细胞高水平表达IL-1β和趋化因子,表明在Smek1部分或完全丧失功能的情况下,这种新的细胞可能具有预激活表型,从而导致神经炎症。

图2. Smek1缺陷型中枢神经系统中出现Csf1+小胶质细胞

由于小胶质细胞来源于卵黄囊巨噬细胞,而它也可以分化成外周巨噬细胞,研究人员又假设Smek1-/+巨噬细胞也导致了神经炎症。他们发现,Smek1杂合体的外周中的F4/80+ IL-1β+巨噬细胞比例升高,且脾脏中巨噬细胞IL-1β荧光强度升高。后续分析表明,Smek1-/+巨噬细胞也在“静息”状态下被预激活,并过表达IL-1β导致炎症发生。

Smek1通过调节IDO1-AhR通路来维持免疫抑制功能

由于髓鞘中CD4+ 辅助性T细胞的活化对MS的发病至关重要,他们接下来分析了CD4+ T细胞是否参与了Smek1-/+小鼠的EAE恶化。他们发现,Smek1-/+小鼠的Th1细胞分泌的IFN-γ低于对照小鼠,同时吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)的表达水平也下调。这些结果表明,当Smek1部分缺失时,Th1细胞在活化后下调IFN-γ,并通过IFN-γ/STAT1轴来抑制IDO1的表达。之前的证据表明,IFN-γ在EAE中发挥有益作用,因此IFN-γ降低可能是疾病发展的风险因素。

此外,他们还发现,IDO1活性降低导致AhR核易位功能障碍,Smek1-/+ EAE小鼠脊髓细胞中的AhR信号降低。AhR是IL-10的阳性转录因子,而IL-10可抑制炎症反应。在分析EAE小鼠的IL-10表达后,他们发现Smek1-/+小鼠的临床评分与IL-10水平呈负相关,而且在小鼠脾脏和淋巴结Th2细胞中检测到IL-10水平降低。这些结果表明,IDO1-AhR通路的下调破坏了Smek1-/+小鼠髓系细胞的免疫抑制,与Smek1-/+ EAE小鼠的临床症状恶化密切相关(图3)。

图3. EAE发病机理的示意图

结论

作者认为,SMEK1通过介导小胶质细胞预激活在维持小胶质细胞稳态方面发挥着关键作用。多发性硬化症患者的外周血单核细胞和脑组织中的SMEK1均下调。因此,Smek1的减少(与Smek1杂合性类似)可能作为一个敏感的背景,在其他遗传或环境因素的共同作用下导致中枢神经系统自身免疫性疾病。因此,Smek1也许可作为一个靶点,来开发多发性硬化症的早期干预治疗。

原文检索

Duan, RN., Yang, CL., Du, T. et al. Smek1 deficiency exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis by activating proinflammatory microglia and suppressing the IDO1-AhR pathway. J Neuroinflammation 18, 145 (2021). https://doi.org/10.1186/s12974-021-02193-0

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