细胞膜负电荷通过静电斥力调控细胞黏附分子功能的新机制
2021-01-28   阅读:589   来源:中科院

免疫细胞的黏附与迁移是机体免疫与宿主防御的关键环节。免疫细胞表面的整合素、内皮细胞表面的配体以及细胞所处微环境之间的交互作用对于调控免疫细胞的黏附与迁移至关重要。MAdCAM-1是整合素α4β7的主要配体,在肠道和肠道相关淋巴组织如派尔集合淋巴结(Peyer’s patches,PPs)和肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes,MLNs)等肠内皮细胞中特异性表达。通过与MAdCAM-1发生黏附,整合素α4β7在活化前后可以分别介导免疫细胞在血管内皮表面的滚动和稳定黏附,调控免疫细胞募集到肠道,与肠道免疫密切相关。

细胞膜富含大量负电荷,其主要来源为磷脂和细胞膜蛋白胞外结构域的糖基化修饰。而MAdCAM-1的Mucin-like结构域是一个高糖基化结构域,带有大量负电。这个结构域是否参与调控整合素α4β7介导的免疫细胞黏附目前尚不清楚。

国际学术期刊Frontiers in Cell and Developmental Biology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)陈剑峰团队的最新研究成果“Mucin-like domain of Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 facilitates integrin α4β7-mediated cell adhesion through electrostatic repulsion”。该工作揭示了细胞膜负电荷与黏膜地址素细胞黏附分子-1(Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1,MAdCAM-1)之间的静电斥力调控MAdCAM-1与整合素α4β7黏附的新机制。

在本研究中,陈剑峰研究组发现MAdCAM-1的Mucin-like结构域可通过与细胞膜负电荷的静电斥力维持其伸展方向,进而调控其与整合素α4β7的黏附作用。

研究人员首先采用结构多变的高酸性线状多糖硫酸肝素(heparan sulfate,HS)模拟细胞膜的负电荷环境,体外检测稳定表达整合素α4β7的293T(293T-α4β7)细胞在固定化的MAdCAM-1上的黏附行为。结果表明,HS显著增加了整合素α4β7介导的黏附细胞数目,同时提高了滚动细胞的比例和细胞滚动速度。当MAdCAM-1缺失掉Mucin-like结构域后,HS对整合素α4β7介导的细胞黏附的促进作用也随之消失。如用唾液酸酶处理表达MAdCAM-1的CHO-K1细胞(CHO-K1-MAdCAM-1),去除细胞表面糖缀合物的阴离子唾液酸,从而破坏了细胞膜微环境中的负电荷,可以显著抑制293T-α4β7细胞在CHO-K1-MAdCAM-1细胞表面的黏附和滚动。

进一步分子机制研究发现,Mucin-like结构域与细胞膜负电荷之间的静电斥力导致了MAdCAM-1更加直立的空间构象,使其以高亲和性结合整合素α4β7,从而促进了免疫细胞在内皮细胞表面的黏附进程。

本研究揭示了整合素配体MAdCAM-1通过其Mucin-like结构域与细胞膜微环境负电荷之间的静电斥力调控整合素α4β7介导的细胞黏附的新机制,为精确调控免疫细胞向淋巴组织或炎症部位的迁移提供了新的思路。

分子细胞卓越中心陈剑峰研究员和林昶东副研究员为论文的共同通讯作者,高级实验师袁萌芽和硕士研究生杨妍荣为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、国家“万人计划”、中科院青年创新促进会、中国科协“青年人才托举工程”和SA-SIBS优秀人才奖励基金的资助。

©2021年12月08日 18:32:18
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