Fat1缺失促进肿瘤恶性进展
2020-12-18   阅读:373   来源:自然

比利时布鲁塞尔自由大学(ULB)Cdric Blanpain团队取得一项新突破。他们的研究发现Fat1删除促进混合上皮-间充质转化(EMT)状态、肿瘤干性和转移。这一研究成果发表在2020年12月16日的《自然》杂志上。

使用皮肤鳞状细胞癌和肺肿瘤的小鼠模型,他们发现Fat1的缺失会加速肿瘤的发生和恶性进展,并促进混合EMT表型。他们还在FAT1突变的人类鳞状细胞癌中发现了这种混合EMT状态。Fat1缺失的皮肤鳞状细胞癌表现出增加的肿瘤干性和自发转移。

他们结合蛋白质组学分析和机理研究进行了转录和染色质分析,结果表明FAT1功能的丧失激活了CAMK2-CD44-SRC轴,从而促进了YAP1核易位和ZEB1表达,从而刺激了间充质状态。这种功能丧失还使EZH2失活,从而促进SOX2表达,从而维持上皮状态。综合分析确定了FAT1缺乏肿瘤的耐药性和脆弱性,这对癌症治疗具有重要意义。

他们的研究表明,在小鼠和人类鳞状细胞癌中,FAT1功能的丧失会通过诱导混合EMT状态促进肿瘤的发生、进展、侵袭性、干性和转移。

据悉,FAT1编码一种原钙粘蛋白,是人类癌症中最常见的突变基因之一。但是,人们尚不清楚FAT1突变控制肿瘤的发生和发展的作用和分子机制。

附:英文原文

Title: Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis

Author: Ievgenia Pastushenko, Federico Mauri, Yura Song, Florian de Cock, Bob Meeusen, Benjamin Swedlund, Francis Impens, Delphi Van Haver, Matthieu Opitz, Manuel Thery, Yacine Bareche, Gaelle Lapouge, Marjorie Vermeersch, Yves-Rmi Van Eycke, Cdric Balsat, Christine Decaestecker, Youri Sokolow, Sergio Hassid, Alicia Perez-Bustillo, Beatriz Agreda-Moreno, Luis Rios-Buceta, Pedro Jaen, Pedro Redondo, Ramon Sieira-Gil, Jose F. Millan-Cayetano, Onofre Sanmatrtin, Nicky DHaene, Virginie Moers, Milena Rozzi, Jeremy Blondeau, Sophie Lemaire, Samuel Scozzaro, Veerle Janssens, Magdalena De Troya, Christine Dubois, David Prez-Morga, Isabelle Salmon, Christos Sotiriou, Francoise Helmbacher, Cdric Blanpain

Issue&Volume: 2020-12-16

Abstract: FAT1, which encodes a protocadherin, is one of the most frequently mutated genes in human cancers1,2,3,4,5. However, the role and the molecular mechanisms by which FAT1 mutations control tumour initiation and progression are poorly understood. Here, using mouse models of skin squamous cell carcinoma and lung tumours, we found that deletion of Fat1 accelerates tumour initiation and malignant progression and promotes a hybrid epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) phenotype. We also found this hybrid EMT state in FAT1-mutated human squamous cell carcinomas. Skin squamous cell carcinomas in which Fat1 was deleted presented increased tumour stemness and spontaneous metastasis. We performed transcriptional and chromatin profiling combined with proteomic analyses and mechanistic studies, which revealed that loss of function of FAT1 activates a CAMK2–CD44–SRC axis that promotes YAP1 nuclear translocation and ZEB1 expression that stimulates the mesenchymal state. This loss of function also inactivates EZH2, promoting SOX2 expression, which sustains the epithelial state. Our comprehensive analysis identified drug resistance and vulnerabilities in FAT1-deficient tumours, which have important implications for cancer therapy. Our studies reveal that, in mouse and human squamous cell carcinoma, loss of function of FAT1 promotes tumour initiation, progression, invasiveness, stemness and metastasis through the induction of a hybrid EMT state.

DOI: 10.1038/s41586-020-03046-1

编辑:小柯机器人

热门资讯
  • Nature|国际研究团队绘制新冠病毒蛋白与人类蛋白互作图谱,揭示药物潜在靶点
  • 在生物技术高度发展的今天,种质资源已经成为重要的战略资源,也是衡量综合国力的指标之一,关系到国家主权和安全—— 野生生物种质资源,危机下的保卫战
  • HCV中和抗体的分析揭示广泛中和的遗传决定因素
  • 广东韶关丹霞山再添4个新物种
  • 葡萄糖转运体GLUT3通过糖酵解-表观重编程控制T辅助17细胞反应
  • 人胚胎干细胞源心血管前体细胞及其分泌因子促进缺血/再灌损伤心肌修复
  • ChAdOx1疫苗接种后抗血小板因子4的病理抗体分析
  • 专家建议开展科技攻关做强草种产业
  • 分娩期间硬膜外镇痛与子代孤独症谱系障碍风险小幅增加相关
  • 达普司他治疗未接受透析的CKD贫血患者疗效不逊于阿法达贝泊
  • 间充质祖细胞和肌肉干细胞间信号传递确保干细胞对机械负荷适应性反应
  • MolecularPsychiatry|王征实验室使用磁共振成像技术揭示神经调控手术治疗...
  • 鸵鸟蛋壳珠揭示非洲5万年前的社会网络
  • 科学家开发出一种针对多重耐药病原体的天然抗生素
  • scJoint可将数据库级别的单细胞RNA-seq和ATAC-seq数据与迁移学习整合
  • 单个神经元类似乘法的非线性信息处理的生物物理学基础
  • 睡莲科芡实进化出巨大叶片快速占领水面空间
  • 我国科学家找到线粒体活性氧调控植物免疫的分子机制
  • 世界上最濒危灵长类动物之一的黑叶猴小时候竟然是金黄色
  • 研究发现欧洲人群过去3000年间被自然选择改变遗传演化证据
  • ©2022年05月29日 16:42:30
    基因在线
    0.1939s加载完成
    邮箱:info@jiyinzaixian.com