呼吸道合胞病毒抑制剂EDP-938在人类病毒挑战试验中安全有效
2022-02-20   阅读:568   来源:新英格兰医学杂志

美国Enanta制药公司Alaa Ahmad团队研究了呼吸道合胞病毒抑制剂EDP-938在人类病毒挑战中的应用效果。2022年2月16日出版的《新英格兰医学杂志》发表了这项最新研究成果。

呼吸道合胞病毒(RSV)感染在婴儿、老年人和免疫功能低下的成年人中造成大量的发病率和死亡率。EDP-938是RSV的非融合复制抑制剂,通过调节病毒核蛋白发挥作用。

在一项两部分的临床2a期、随机、双盲、安慰剂对照的挑战性试验中,研究组让接种了RSV-A孟菲斯37b的参与者接受EDP-938或安慰剂。评估不同剂量的EDP-938。从第2天到第12天收集鼻腔冲洗液样本进行评估。对参与者的临床症状进行评估,并获得药代动力学曲线。主要终点是通过逆转录-定量聚合酶链反应测定的RSV病毒载量曲线下面积(AUC)。关键次要终点是总症状评分的AUC。

在试验的第一部分中,115名参与者被分配接受EDP-938(每日一次600 mg或每日两次300 mg)或安慰剂。在第2部分中,共有63名参与者被分配接受EDP-938(600 mg负荷剂量后每日一次300 mg或400 mg负荷剂量后每日两次200 mg)或安慰剂。

在第1部分中,600 mg每日一次组的平均病毒载量AUC(小时×log10 拷贝/ml)为204.0,300 mg每日两次组为217.7,安慰剂组为790.2。600 mg每日一次组的平均总症状评分(小时×分数,数值越高表示严重程度越高)的AUC为124.5,300 mg每日两次组为181.8,安慰剂组为478.8。

第2部分的结果与第1部分的结果相似:平均病毒载量的AUC在300 mg每日一次组为173.9,200 mg每日两次组为196.2,安慰剂组为879.0,平均总症状评分的AUC分别为99.3、89.6和432.2。在这两部分中,EDP-938组的粘液生成量均比安慰剂组低70%以上。四种EDP-938方案的安全性与安慰剂相似。在所有给药方案中,EDP-938达到最大浓度的中位时间为4至5小时,几何平均半衰期为13.7至14.5小时。

研究结果表明,所有EDP-938方案在降低病毒载量、总症状评分和粘液生成量方面均优于安慰剂,且无明显的安全性问题。

附:英文原文

Title: EDP-938, a Respiratory Syncytial Virus Inhibitor, in a Human Virus Challenge

Author: Alaa Ahmad, Ph.D.,, Kingsley Eze, B.Sc.,, Nicolas Noulin, Ph.D.,, Veronika Horvathova, M.B., Ch.B.,, Bryan Murray, M.B., B.S.,, Mark Baillet, B.Sc., C.Stat.,, Laura Grey, Ph.D.,, Julie Mori, Ph.D.,, and Nathalie Adda, M.D.

Issue&Volume: 2022-02-16

Abstract:

Background

Respiratory syncytial virus (RSV) infection causes substantial morbidity and mortality among infants, older adults, and immunocompromised adults. EDP-938, a nonfusion replication inhibitor of RSV, acts by modulating the viral nucleoprotein.

Methods

In a two-part, phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled challenge trial, we assigned participants who had been inoculated with RSV-A Memphis 37b to receive EDP-938 or placebo. Different doses of EDP-938 were assessed. Nasal-wash samples were obtained from day 2 until day 12 for assessments. Clinical symptoms were assessed by the participants, and pharmacokinetic profiles were obtained. The primary end point was the area under the curve (AUC) for the RSV viral load, as measured by reverse-transcriptase–quantitative polymerase-chain-reaction assay. The key secondary end point was the AUC for the total symptom score.

Results

In part 1 of the trial, 115 participants were assigned to receive EDP-938 (600 mg once daily [600-mg once-daily group] or 300 mg twice daily after a 500-mg loading dose [300-mg twice-daily group]) or placebo. In part 2, a total of 63 participants were assigned to receive EDP-938 (300 mg once daily after a 600-mg loading dose [300-mg once-daily group] or 200 mg twice daily after a 400-mg loading dose [200-mg twice-daily group]) or placebo. In part 1, the AUC for the mean viral load (hours×log10 copies per milliliter) was 204.0 in the 600-mg once-daily group, 217.7 in the 300-mg twice-daily group, and 790.2 in the placebo group. The AUC for the mean total symptom score (hours×score, with higher values indicating greater severity) was 124.5 in the 600-mg once-daily group, 181.8 in the 300-mg twice-daily group, and 478.8 in the placebo group. The results in part 2 followed a pattern similar to that in part 1: the AUC for the mean viral load was 173.9 in the 300-mg once-daily group, 196.2 in the 200-mg twice-daily group, and 879.0 in the placebo group, and the AUC for the mean total symptom score was 99.3, 89.6, and 432.2, respectively. In both parts, mucus production was more than 70% lower in each EDP-938 group than in the placebo group. The four EDP-938 regimens had a safety profile similar to that of placebo. Across all dosing regimens, the EDP-938 median time to maximum concentration ranged from 4 to 5 hours, and the geometric mean half-life ranged from 13.7 to 14.5 hours.

Conclusions

All EDP-938 regimens were superior to placebo with regard to lowering of the viral load, total symptom scores, and mucus weight without apparent safety concerns.

DOI: 10.1056/NEJMoa2108903

 

编辑:小柯机器人

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