《Nature》泛素化水平升高,推动蛋白酶体相分离形成
2020-04-29   阅读:1251  

蛋白酶体(proteasome)是一台蛋白水解机器,它通过选择性地降解泛素化蛋白来调节细胞蛋白质平衡,对维持蛋白质内环境平衡和人类健康至关重要。泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能紊乱会导致多种疾病。

来自东京都会医学研究所的科学家在《Nature》发表文章,解释了一种新的蛋白质降解模式。

“2013年,我们发现蛋白酶体在高渗刺激下形成核焦点,这非常令人瞩目,原本分布均匀的蛋白酶体在短短几秒钟内就形成了焦点,在我们了解液-液相分离(LLPS)之前,花了很长时间来理解这一现象,”该研究的主要作者Yasushi Saeki说。“蛋白酶体焦点实际上表现出类似液态的行为,一系列实验表明,蛋白酶体利用LLPS降解泛素化蛋白质。”

高渗胁迫诱导的蛋白酶体液滴在蔗糖处理后几个小时内消失,液滴内部含有泛素化底物和多个蛋白酶体相互作用蛋白,蛋白酶体液体的形成依赖于蛋白质泛素化,其消失依赖于蛋白酶体的活性。

急性高渗胁迫导致细胞体积和核仁减小,导致核小体生物合成失败,并在细胞质中积累孤立的核糖体蛋白作为UPS的主要底物。实际上,高渗胁迫诱导核糖体蛋白泛素化,并在蛋白酶体处进行降解,泛素化蛋白水平的升高,触发了蛋白酶体液滴的形成。

Saeki博士进一步研究了蛋白酶体是如何被招募到这些流体小室的。该研究小组确定RAD23B,蛋白酶体的底物穿梭因子,是诱导泛素化蛋白和蛋白酶体LLPS的关键分子。RAD23B具有两个典型的泛素结合域(UBA)和一个蛋白酶体结合域(UBL)。该研究小组在体外成功重组了含有RAD23B-和泛素的液滴,并表明RAD23B-UBA结构域和长聚合物泛素链之间的弱多价相互作用共同驱动相分离。综合起来,RAD23B通过UBA结构域收集细胞泛素化蛋白形成液滴,然后通过UBL结构域招募蛋白酶体。

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“这项研究是泛素信号和LLPS相互作用的一个很好的例子。鉴于泛素主要作为聚合物发挥作用,LLPS的生物学意义之一可能是聚合,”Saeki博士说。“研究其他泛素结合蛋白是否经过相分离将非常有趣。”

有人还提出,易于聚集的蛋白质从液滴状转变为固体状时,在这种情况下,急性高渗胁迫可能会导致蛋白质聚集体的不可逆积累,尤其是蛋白酶体活性降低时。

原文检索:Stress- and ubiquitylation-dependent phase separation of the proteasome

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