145种Rho-GTPase的全局图书馆
2020-03-26   阅读:234  

细胞骨架是一个永久性的动态结构:它由动态过程中不断延长和缩短的蛋白丝组成。通过这些重塑过程,细胞可以改变形状,甚至移动到一个新的位置,并以这种方式指导生物学的基本过程,如细胞的分裂和分化,以及生物体内更高层次的过程,如胚胎发育和伤口愈合。

如果细胞骨架结构出了问题――例如,如果蛋白丝在错误的地方或时间发生重塑――这可能会导致疾病。这种时空控制上的错误也是转移性癌细胞开始在体内迁移的原因。

赫尔姆霍兹协会(MDC)马克斯・德尔布吕克分子医学中心和英国辛克斯顿欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)等其他研究所的研究人员调查了145种Rho-GTPase蛋白质家族是如何在正确的时间和地点导致这些重塑事件发生的。过去科学家们只在个别研究中检测了这些调控蛋白,只有少数调控蛋白被鉴定出来。“为了理解包括细胞形状的变化在内的这些复杂的过程,我们需要知道调节蛋白是如何协同工作的。到目前为止,我们还缺乏鸟瞰的视角,可以说,对Rho-GTPase信号的时空调控知识十分匮乏。”MDC研究小组负责人,这篇发表在Nature Cell Biology杂志上文章的通讯作者Oliver Rocks博士说。他的研究小组与第一作者Paul M. Müller 博士和Juliane Rademacher博士,以及EMBL-EBI的Evangelia Petsalaki博士领导的小组和一个国际研究小组,现在已经系统地描述了所有这些调节蛋白的特征。研究小组能够证明细胞内有不同的信号区域,在空间和时间上协调细胞骨架,以及这些区域是如何创建和维护的。

一个全新的视角,得益于一个全面的数据库

在细胞骨架的结构上,Rho-GTPase蛋白起到了决定作用。当这些分子开关被激活时,它们向细胞骨架上的机器发出指令。有145种Rho-GTPase调控蛋白控制这些分子开关:RhoGEF(guanine nucleotide exchange factors)类蛋白打开它们,RhoGAP(GTPase-activating proteins)类蛋白关闭它们。现在,Rocks和他的团队首次系统地调查了所有这些调控蛋白,并创建了一种类似于图书馆的数据库。来自世界各地的研究人员可以访问这个库,查看单个调控蛋白控制哪些分子开关、这种控制发生在细胞的哪个位置以及这些调控蛋白会跟哪些因子结合。

蛋白质库中包含了全面信息,允许科学家们在系统中分析蛋白质,即从鸟瞰的角度进行分析。揭示了调控蛋白以前难以察觉的新的集合属性。通过这种方式,研究人员发现了一种解释控制细胞迁移的新机制。

粘着斑控制两个相反过程的平衡 科学家们意识到由细胞骨架控制的两个相反的过程-细胞突起和细胞收缩-需要在细胞中不同地方发生,如此细胞才能它移动。在细胞的前端,分子开关发出细胞向迁移方向突起的指令。在后面,朝向细胞内部,信号触发细胞骨架收缩。

Rocks解释说,两个相反过程的空间组织是通过聚集于细胞膜下的粘着斑实现的。粘着斑形成在靠近细胞前面的部分,先成熟为稳定的结构再逐渐溶解。细胞迁移需要通过粘着斑,这些粘着斑便从细胞的前部移动到中部。“细胞是利用粘着斑改变位置的,” Rocks说。最初,他的团队在这些结构上发现了数量惊人的调控蛋白。但真正令人惊讶的是,他说,“我们发现了一个特定的调控蛋白亚群,几乎完全位于细胞边缘新形成的粘着斑上,另一个独立的亚群位于细胞中部的粘着斑成熟结构上。”这些亚群控制上述相反的细胞骨架过程,创建空间分离的信号区。研究人员还证明,这两个过程都是由细胞内的机械力连接起来的,这有助于在新形成的粘着斑的数量和成熟粘着斑的数量之间保持平衡。

Rocks下一步计划研究在粘着斑上的Rho-GTPase调控因子如何精确地与细胞骨架结构沟通,这些蛋白质的空间分离原理是否也对其他细胞结构起作用,以及缺陷的调控功能如何最终导致疾病。

Rocks证实,这种系统研究细胞形状调控需要付出很大努力。“然而,为振兴这一研究领域,并为进一步的研究开辟新的概念和方法,这是绝对必要的,”Rocks说。这数据库和蛋白质库现在可供全世界所有科学家使用。

原文检索:Systems analysis of RhoGEF and RhoGAP regulatory proteins reveals spatially organized RAC1 signalling from integrin adhesions

 

©2020年04月06日 20:22:05
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