毒素的发现为细菌战提供了新的武器
2019-11-07   阅读:478   来源:Nature

为了生存,细菌必须垄断宝贵的资源。

一种方法是攻击和竞争邻近细胞,例如使用VI型分泌系统,该系统向邻近细胞注入可以抑制其生长或杀死它们的毒素。

Ahmad等人在《自然》(Nature)杂志上写到2,描述了一种以前未知的毒素Tas1,它被用于铜绿假单胞菌病原体VI型分泌系统。

Tas1对细胞发起两管齐下的攻击:不仅会迅速耗尽细胞中必需的携带能量的ATP分子,而且还会产生阻止更多ATP合成的信号分子。

Ahmad等。

在研究铜绿假单胞菌的高毒力菌株时发现了它们。

作者确定了该细菌基因组的一个区域,该区域编码一种蛋白质,使铜绿假单胞菌能够胜过其他细菌。

该毒素的氨基酸序列与VI型系统分泌的任何其他蛋白质没有明显相似性。

作者发现,该毒素在结构上类似于一类酶,该酶可合成“alarmone”分子鸟苷四磷酸(ppGpp)和鸟苷五磷酸(pppGpp),统称为(p)ppGpp。

警报素是细菌和植物产生的信号分子,可帮助它们在压力条件下生存。

(p)ppGpp的产生是对压力(例如细菌中营养缺乏)的普遍响应。

它的产生导致细菌生长的减少3,防止过度繁殖,因此使细菌能够在低营养条件下生存。

细菌毒素产生(p)ppGpp作为减慢竞争性细胞生长的一种方式似乎合乎逻辑,因此Ahmad及其同事测试了纯化的铜绿假单胞菌毒素的酶促能力。

出乎意料的是,该蛋白质没有产生(p)ppGpp。

相反,它产生了相关的警报器(p)ppApp,其中包含四磷酸腺苷(ppApp)和五磷酸腺苷(pppApp)分子。

因此,作者命名为VI型毒素分泌效应因子(p)ppApp合成酶1,或简称为Tas1。

这是产生警报的酶在细菌之间运输的第一个例子-一个了不起的事实,因为这些酶几乎在所有细菌中都被发现。

VI型系统经常分泌破坏基本细胞结构(例如细胞壁,细胞膜或基因组本身)的酶4。

但是艾哈迈德等人。

发现Tas1的毒性与其从ATP合成(p)ppApp有关(图1)。

从DNA复制到蛋白质生产以及维持细胞结构完整性,ATP对几乎所有细胞过程都至关重要。

Tas1惊人地快速地从ATP合成了(p)ppApp分子-一种毒素分子每分钟产生18万个(p)ppApp分子。

以这种速率,毒素在几分钟之内耗尽了ATP的靶细胞,同时破坏了几种必需的代谢途径。

值得注意的是,铜绿假单胞菌会与Tas1一起分泌其他毒素,其中一些会攻击需要ATP进行合成的细胞结构,包括细胞壁和细胞膜。

Tas1活性可能因此加重了这些其他毒素的作用。

图1
一个两管齐下的攻击系统。
细菌可以使用称为VI型分泌系统的细胞机制攻击靶细胞。
Ahmad等人2发现一种细菌的铜绿假单胞菌的VI型系统分泌一种以前未知的毒素,作者将其命名为Tas1。
Tas1使用携带能量的ATP分子产生信号分子(p)ppApp,从而迅速降低ATP含量。
反过来,(p)ppApp通过抑制ATP合成途径PurF中的第一种酶来阻止ATP的产生。
这种两管齐下的攻击会在几分钟内耗尽目标ATP的靶细胞,从而导致死亡。

Ahmad及其同事继续强调了(p)ppApp在影响细菌生理方面的毒性作用。

关于(p)ppApp的产生及其在细菌中的作用的报道很少。

作者发现(p)ppApp通过结合和抑制合成过程中的关键酶PurF来阻断靶细胞中的ATP合成。

因此,(p)ppApp可能会阻止细胞再生ATP,从而避免了由警报者自己的生产引起的死亡螺旋。

需要更多的工作来确定(p)ppApp的这种作用在靶细胞中对Tas1的整体毒性有多大贡献。

警铃的生产受到严格控制,以确保仅在需要时才合成分子,而在压力过后降解。

Tas1产生的(p)ppApp会覆盖这些规则-(p)ppApp是通过放弃合成的,正如作者所表明的那样,不可能有任何酶能够足够快地降解(p)ppApp以避免细胞死亡。

但是,对(p)ppApp的新发现可以增加我们对其他警报器的了解。

(p)ppGpp在结构上与(p)ppApp相似,它部分地通过抑制参与合成能量携带分子(例如ATP和GTP3,6-8,包括PurF)的蛋白质来控制细胞的生长。

(p)ppApp和(p)ppGpp都抑制该蛋白,以及两个警报分子之间的结构相似性,这一事实导致了Ahmad等人的研究。

假设分子可能有许多重叠的靶标。

Tas1是迄今为止发现的唯一专用的(p)ppApp合成酶。

但是,在某些细菌中已经检测到(p)ppApp,其生理作用尚待确定8。

显然,在这些细胞中不太可能充当毒素。

Ahmad及其同事发现(p)ppApp可以抑制PurF,这是在健康细胞中绘制由该警报器调节的靶标网络的第一步。

这样做应该有助于我们更深入地了解警报调节途径如何改变细菌生理。

VI型分泌系统为细菌提供了对抗竞争对手的武器,从而增强了它们在各种环境中(从植物到人体肠道再到医院)壮成长的能力9,10。

如此不可逆地抑制竞争者代谢的毒素的发现,开启了我们对细菌战中使用的弹药的新篇章。

令人惊讶的是,是否在整个细菌域中甚至在细菌与宿主的相互作用中都发现了这种毒素的其他实例。


参考:

1.Coulthurst,S.Microbiology165,503–515(2019).

2.Ahmad,S.etal.Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-019-1735-9(2019).

3.Gourse,R.L.etal.Annu.Rev.Microbiol.72,163–184(2018).

4.Durand,E.,Cambillau,C.,Cascales,E.&Journet,L.TrendsMicrobiol.22,498–507(2014).

5.Sobala,M.,Bruhn-Olszewska,B.,Cashel,M.&Potrykus,K.Front.Microbiol.10,859(2019).

6.Liu,K.etal.Mol.Cell57,735–749(2015).

7.Wang,B.etal.NatureChem.Biol.15,141–150(2019).

8.Zhang,Y.,Zborniková,E.,Rejman,D.&Gerdes,K.mBio9,e02188-17(2018).

9.Coyne,M.J.&Comstock,L.E.Microbiol.Spectrum7,https://doi.org/10.1128/microbiolspec.PSIB-0009-2018(2019).

10.Bernal,P.,Llamas,M.A.&Filloux,A.Environ.Microbiol.20,1–15(2018).

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