巨噬细胞MerTK可促进非酒精性脂肪肝炎纤维化
2019-12-17   阅读:688   来源:Cell

巨噬细胞MerTK促进非酒精性脂肪肝炎(NASH)的纤维化,这一成果由美国哥伦比亚大学IraTabas、BishuangCai等研究人员合作取得。2019年12月12日,国际知名学术期刊《细胞—代谢》在线发表了这一成果。

研究人员发现,在NASH小鼠中靶向全部的或髓样的巨噬细胞c-mer酪氨酸激酶(MerTK)可以降低肝纤维化,与人类遗传数据一致。此外,在脂肪变性至NASH过渡期间,肝脏巨噬细胞中ADAM金属肽酶结构域17蛋白(ADAM17)介导的MerTK切割减少,此外具有切割抗性的MerTK突变体小鼠NASH纤维化增加。巨噬细胞MerTK促进ERK-TGFβ1通路,该通路激活肝星状细胞(HSC)并诱导肝纤维化。

这些数据提供了关于肝巨噬细胞在NASH纤维化中作用的见解,并提供了MERTK作为NASH纤维化遗传危险因素的可能的机制。

据介绍,NASH逐渐成为慢性肝病的主要原因。但是,由于对NASH纤维化(这是由HSC激活介导的)机制的不完全了解,治疗选择受到了限制。在人类中,人类基因研究表明,编码MerTK受体的MERTK亚型变异提供了针对肝纤维化的保护作用,但其机制仍然未知。

附:英文原文

Title:MacrophageMerTKPromotesLiverFibrosisinNonalcoholicSteatohepatitis

Author:BishuangCai,PaolaDongiovanni,KathleenE.Corey,XiaoboWang,IgorO.Shmarakov,ZeZheng,CananKasikara,ViralkumarDavra,MaricaMeroni,RaymondT.Chung,CarlaV.Rothlin,RobertF.Schwabe,WilliamS.Blaner,RaymondB.Birge,LucaValenti,IraTabas

Issue&Volume:December12,2019

Abstract:Nonalcoholicsteatohepatitis(NASH)isemergingasaleadingcauseofchronicliverdisease.However,therapeuticoptionsarelimitedbyincompleteunderstandingofthemechanismsofNASHfibrosis,whichismediatedbyactivationofhepaticstellatecells(HSCs).Inhumans,humangeneticstudieshaveshownthathypomorphicvariationsinMERTK,encodingthemacrophagec-mertyrosinekinase(MerTK)receptor,provideprotectionagainstliverfibrosis,butthemechanismsremainunknown.Wenowshowthatholo-ormyeloid-specificMertktargetinginNASHmicedecreasesliverfibrosis,congruentwiththehumangeneticdata.Furthermore,ADAMmetallopeptidasedomain17(ADAM17)-mediatedMerTKcleavageinlivermacrophagesdecreasesduringsteatosistoNASHtransition,andmicewithacleavage-resistantMerTKmutanthaveincreasedNASHfibrosis.MacrophageMerTKpromotesanERK-TGFβ1pathwaythatactivatesHSCsandinducesliverfibrosis.ThesedataprovideinsightsintotheroleoflivermacrophagesinNASHfibrosisandprovideaplausiblemechanismunderlyingMERTKasageneticriskfactorforNASHfibrosis.

DOI:10.1016/j.cmet.2019.11.013

#巨噬细胞 #脂肪肝
©2020年05月29日 06:06:36
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