南京医科大学Nature子刊发文:首次报道星形胶质细胞多巴胺D2受体的作用机制
2020-02-29   阅读:668   来源:生物通

谷胱甘肽(glutathione, GSH)作为细胞内一种重要的抗氧化物质,能够保护神经元免受氧化应激损伤。在正常机体内,其水平主要受两个合成GSH的关键酶,即谷氨酸-半胱氨酸连接酶(Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit,Gclc)和谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基(Glutamate-cysteine ligase modifier subunit,Gclm)的调节。

然而,在帕金森(Parkinson’s disease, PD)患者脑内普遍存在谷胱甘肽水平的降低,导致神经元抗氧化损伤能力减弱,促进PD的病理进程。因此,亟待阐明脑内谷胱甘肽水平下降的分子机制,并通过外源性药物以恢复脑内谷胱甘肽水平。

来自南京医科大学整合医学院胡刚教授领导的研究组发表了题为“Pyridoxine induces glutathione synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation and confers neuroprotection”的文章,首次报道了星形胶质细胞多巴胺D2受体(Dopamine D2 receptor,Drd2)激活后促进GSH合成的具体分子机制,并发现小分子化合物吡哆醇(Pyridoxine)可促进星形胶质细胞谷胱甘肽的合成,发挥神经保护作用。

这一研究发现公布在2月的Nature Communications杂志上,文章通讯作者为胡刚教授,第一作者为伟尧博士。

星形胶质细胞Drd2激动后,通过下游非经典G蛋白β-arrestin2信号通路,直接结合并二聚化M2型丙酮酸激酶(PKM2),后者作为转录共激活因子增强Nrf2的转录活性,导致Nrf2与Gclc、Gclm基因启动子结合能力增强,最终促进GSH合成。

之后,研究人员进一步通过对小分子库的筛选,最终找到了一种能促进GSH合成小分子化合物吡哆醇,后者能二聚化PKM2从而促进其对Nrf2的转录激活作用,进而提高脑内GSH的水平,发挥神经保护作用。

这项研究报道了星形胶质细胞多巴胺D2受体(Dopamine D2 receptor,Drd2)激活后促进GSH合成的具体分子机制,并发现小分子化合物吡哆醇(Pyridoxine)可促进星形胶质细胞谷胱甘肽的合成,发挥神经保护作用。

原文标题:

Pyridoxine induces glutathione synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation and confers neuroprotection

https://www.nature.com/articles/s41467-020-14788-x

©2021年05月15日 15:12:42
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