可逆RNA开关在基因疗法中的应用
2019-12-25   阅读:389   来源:Nature

美国斯克里普斯研究所MichaelFarzan和GuocaiZhong合作发现一种可逆性的RNA开关,在体内调控腺相关病毒(AAV)传递基因的表达。这一研究成果在线发表在2019年12月23日的《自然—生物技术》上。

在这项研究中,研究人员对一类III型锤头状核酶进行改造从而产生一种高效的RNA开关,该开关可顺式切割哺乳动物mRNA,并且受到原子空间封闭的反义寡核苷酸调控。该变体核酶能在体内调节AAV传递的基因,并且可以实现剂量依赖性调控蛋白质表达,其提高蛋白质表达可达223倍并至少能维持43周。通过测试这些可逆开关在慢性肾脏贫血症基因治疗的潜力,研究人员发现在剂量耐受范围内诱导寡核苷酸可调节促红细胞生成素的生理水平表达。这些小型、模块化和高效的RNA开关可以提高基因疗法的安全性和有效性,并扩大了其用途。

据了解,基因治疗的广泛使用受到缺少具有可动态调控小型遗传开关元件的限制,该遗传开关控制转基因表达而无需其他蛋白质成分。

附:英文原文

Title:AreversibleRNAon-switchthatcontrolsgeneexpressionofAAV-deliveredtherapeuticsinvivo

Author:GuocaiZhong,HaiminWang,WenhuiHe,YujunLi,HuihuiMou,ZacharyJ.Tickner,MaiH.Tran,TianlingOu,YimingYin,HuitianDiao,MichaelFarzan

Issue&Volume:2019-12-23

Abstract:Widespreaduseofgenetherapytechnologiesislimitedinpartbythelackofsmallgeneticswitcheswithwidedynamicrangesthatcontroltransgeneexpressionwithouttherequirementofadditionalproteincomponents1,2,3,4,5.Inthisstudy,weengineeredaclassoftypeIIIhammerheadribozymestodevelopRNAswitchesthatarehighlyefficientatcis-cleavingmammalianmRNAsandshowedthattheycanbetightlyregulatedbyasteric-blockingantisenseoligonucleotide.Ourvariantribozymesenabledinvivoregulationofadeno-associatedvirus(AAV)-deliveredtransgenes,allowingdose-dependentandupto223-foldregulationofproteinexpressionoveratleast43weeks.Totestthepotentialofthesereversibleon-switchesingenetherapyforanemiaofchronickidneydisease6,wedemonstratedregulatedexpressionofphysiologicallevelsoferythropoietinwithawell-tolerateddoseoftheinduceroligonucleotide.Thesesmall,modularandefficientRNAswitchesmayimprovethesafetyandefficacyofgenetherapiesandbroadentheiruse.

DOI:10.1038/s41587-019-0357-y

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©2020年05月29日 06:31:26
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