携带疟疾的蚊子腿部颔化学感应蛋白,对杀虫剂有抗药性
2019-12-26   阅读:407   来源:Nature

在过去的20年中,经杀虫剂处理的蚊帐在疟疾流行地区的广泛分布已大大降低了该疾病的发病率,因此挽救了数百万人的生命1。但是,现在,携带疟疾的蚊子对这些长效杀虫网(LLINs)2中使用的拟除虫菊酯类化学物质具有很强的抵抗力。对产生抗药性的机制的理解应该揭示使蚊子再次易受杀虫剂影响的方法。Ingham等人[3]在《自然》杂志上发表的文章证明了非洲蚊子中和拟除虫菊酯的意外方法:它们使用通常参与化学交流的一类小蛋白。

疟原虫是通过按蚊属的雌性蚊子传播给人类的,冈比亚按蚊是该疾病的主要传播者。在野生按蚊种群中,拟除虫菊酯抗药性的第一个确定机制是一种称为敲低抗药性的现象,该现象涉及电压门控钠通道蛋白的突变,该突变降低了神经元对杀虫剂的敏感性4。还发现了其他机制,包括解毒酶(例如细胞色素P450(CYP))的代谢活性增强,该酶与杀虫剂结合并促进其分解(图1)。

图1多线电阻。西非携带疟疾的蚊子已经开发出了几种对拟除虫菊酯类杀虫剂具有抗药性的机制,可用于治疗蚊帐2。拟除虫菊酯所结合的电压门控钠通道蛋白中的突变会降低化学物质识别其靶标的能力。代谢酶(例如细胞色素P450(CYP))的增强活性可以在拟除虫菊酯杀死昆虫之前将其分解。蚊子的外表皮层变厚会减慢杀虫剂向皮肤的渗透,从而降低化学物质的浓度。Ingham等人[3]现在表明,在昆虫的腿上,化学感应蛋白SAP2与拟除虫菊酯结合,将它们隔离,从而阻止了它们的功能。

在西非冈比亚按蚊中强烈的拟除虫菊酯抗药性的出现促使Ingham等人[6]。寻找更多的抵抗力量。作者分析了来自布基纳法索和科特迪瓦的抗药性冈比亚按蚊种群的基因表达谱。令作者感到惊讶的是,他们发现了编码化学感应蛋白家族(称为感觉附属蛋白)的基因表达高于正常水平。

与所有化学感应蛋白一样,SAP仅在昆虫中发现。它们是小的可溶蛋白,通常通过在细胞之间转运小的疏水分子来传递化学信号。Ingham及其同事发现,降低对拟除虫菊酯的抗药性冈比亚按蚊中这些蛋白质之一SAP2的含量可显着恢复蚊子对拟除虫菊酯的敏感性。相反,在原本容易感染的冈比亚曲霉菌群中过表达SAP2则增强了蚊子的抵抗力水平。

化学感应蛋白如何干扰杀虫剂活性?Ingham等。表明SAP2与拟除虫菊酯具有很高的特异性,并且在蚊子腿中的表达得到增强。这些数据表明,SAP能够在蚊帐落在蚊帐上时隔离拟除虫菊酯,从而穿透蚊子的坚硬外部,也许可以防止杀虫剂通过促进其分解而对神经系统产生毒性作用。

最后,Ingham等。利用现有数据库及其收集的序列,分析了随时间推移收集的西非按蚊种群的基因组。他们发现,在编码SAP2的基因组区域附近发生了“选择性扫描”,这种现象是自然选择的结果,一个特定版本的基因组区域在人群中变得更加普遍。作者表明,这种扫除发生在拟除虫菊酯抗药性急剧增加的时期,这可能是由于该基因组区域的一种形式对存活率的有益影响。综上所述,Ingham及其同事的数据揭示了化学感觉蛋白是按蚊中抗药性的关键组成部分。

化学感觉蛋白代表了以前未知的耐药性类别,因此Ingham及其同事的发现为恢复西非按蚊人群对拟除虫菊酯的完全敏感性提供了新的机会。通过将干扰CYP的化合物添加到蚊帐中,可以减轻CYP酶引起的抗药性。同样,可以生成抑制SAP2与杀虫剂结合的化合物,并将其掺入下一代LLIN中。此外,与SAP2抗性相关的基因组区域现在可以用作跟踪该抗性机制传播的分子标记。将来,确定化学感应蛋白在功能和空间上是否与其他抗性机制相互作用以及如何相互作用,以指导抗性管理策略的优化设计至关重要。

尽管英厄姆及其同事的研究为扭转蚊子对杀虫剂的抗药性提供了希望,但它也凸显了这些昆虫在逃避不必要注意力方面的熟练程度。显然,我们对杀虫剂抗药性的理解还远远不够,我们应该期望其他地区的其他研究能够发现更多在地方或大陆层面起作用的机制。按蚊物种在非洲的生活已超过一亿年,比人类和我们的祖先长得多。与它们自然栖息地的这种持久联系证明了我们在针对这些昆虫时面临的挑战。

目前正在非洲部署下一代LLIN和室内残留喷雾剂(另一种递送杀虫剂的方法)9。同时,正在测试基于杀虫剂的新方法,例如吸引昆虫的靶向糖诱饵10。但是,像以前的干预措施一样,这些工具可能会经历有影响但相对短暂的成功周期,然后由于抵抗的出现而使有效性下降。除杀虫剂外,其他灭蚊策略也可能会遇到类似的抗药性问题。这些措施包括依靠蚊子杀灭的方法,例如灭蚊药11,以及旨在抑制按蚊种群的遗传系统(参见参考文献12)。

多种策略的组合使用可能会破坏蚊子的耐力并导致种群崩溃。但是,我小组最近的工作表明,对按蚊女性施加的强大选择性压力实际上可以促进疟疾传播,例如通过触发寄生虫生长速度的提高13。为了避免这个问题,可以将针对蚊子的干预措施与在昆虫中阻止寄生虫生长而不造成伤害的方法结合在一起,从而降低选择性压力。此外,数学模型表明,通过在LLIN或室内残留喷雾剂中加入抗疟药,甚至在蚊子对杀虫剂产生抗药性时,杀灭寄生虫并阻止其传播,可以提高我们实现可持续疟疾控制的机会14。通过生物或遗传途径递送抗寄生虫药物可以获得类似的结果12。

无论采取何种最终解决方案,消除疟疾的道路仍然漫长。蚊子发出了明确的信号,说他们将为生存而战。

doi:10.1038/d41586-019-03728-5

参考:

1.Bhatt,S.etal.Nature526,207–211(2015)

2.anson,H.&Lissenden,N.TrendsParasitol.32,187–196(2016)

3.Ingham,V.A.etal.Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-019-1864-1(2019)

4.Martinez-Torres,D.etal.InsectMol.Biol.7,179–184(1998)

5.Stevenson,B.J.etal.InsectBiochem.Mol.Biol.41,492–502(2011)

6.Churcher,T.S.,Lissenden,N.,Griffin,J.T.,Worrall,E.&Ranson,H.eLife5,e16090(2016)

7.Protopopoff,N.etal.Lancet391,1577–1588(2018)

8.Neafsey,D.E.etal.Science347,1258522(2015)

9.N’Guessan,R.,Odjo,A.,Ngufor,C.,Malone,D.&Rowland,M.PLoSONE11,e0165925(2016)

10.Qualls,W.A.etal.Malar.J.14,301(2015)

11.Kobylinski,K.C.etal.ActaTrop.116,119–126(2010)

12.Shaw,W.R.&Catteruccia,F.NatureMicrobiol.4,20–34(2019)

13.Werling,K.etal.Cell177,315–325(2019)

14.Paton,D.G.etal.Nature567,239–243(2019)

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©2020年04月06日 19:09:27
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