线粒体是细胞应激的“煤矿中的金丝雀”
2019-12-17   阅读:401   来源:Sciencedaily


摘要:线粒体是大多数细胞中存在的微小结构,以其产生能量的机制而闻名。现在,研究人员发现了线粒体的新功能:当细胞暴露于压力或可能损害DNA的化学物质(例如化学疗法)时,它们会触发分子警报。结果可能会导致新的癌症治疗方法,从而防止肿瘤对化学疗法产生抗药性。

线粒体是大多数细胞中存在的微小结构,以其产生能量的机制而闻名。现在,索尔克(Salk)研究人员发现了线粒体的新功能:当细胞暴露于压力或可能破坏DNA的化学物质(例如化学疗法)下时,它们会发出分子警报。该结果于2019年12月9日在线发表在《自然新陈代谢》(NatureMetabolism)上,可能会导致新的癌症治疗方法,从而防止肿瘤对化疗产生耐药性。

Salk分子与生物学教授GeraldShadel说:“线粒体是感知DNA压力的第一道防线。线粒体告诉细胞的其余部分,'嘿,我受到攻击,您可以更好地保护自己。'细胞生物学实验室和奥黛丽·盖瑟(AudreyGeisel)生物医学科学系主任。

细胞所需功能的大多数DNA都位于细胞核内,包装在染色体中并从父母双方那里继承。但是线粒体各自包含自己的小DNA圈(称为线粒体DNA或mtDNA),仅从母亲传给其后代。大多数细胞包含数百甚至数千个线粒体。

Shadel的实验室小组先前表明,细胞对不正确包装的mtDNA的反应类似于它们对入侵病毒的反应-通过将其从线粒体中释放出来并发起免疫反应来增强细胞的防御能力。

在这项新的研究中,Shadel和他的同事着手更详细地研究通过将受损的mtDNA释放到细胞内部来激活哪些分子途径。他们寄居于称为干扰素刺激基因或ISG的基因子集,这些基因通常被病毒激活。但是,在这种情况下,研究小组意识到,基因是病毒打开的ISG的特定子集。而且,经常发现这种ISG的相同子集在对DNA破坏剂(如强力霉素)对化学疗法产生耐药性的癌细胞中被激活。

为了消灭癌症,多柔比星靶向核DNA。但是这项新研究发现,这种药物还会引起mtDNA的破坏和释放,进而激活ISG。该小组发现,这部分ISG有助于保护核DNA免受损害-从而导致对化疗药物的抵抗力增强。当Shadel和他的同事在黑素瘤癌细胞中诱导线粒体应激时,当它们在培养皿中甚至在小鼠中生长时,这些细胞对强力霉素的抵抗力就会增强,因为更高水平的ISG可以保护细胞的DNA。

Shadel说:“也许线粒体DNA存在于每个细胞中的拷贝数如此之多,而其自身的DNA修复途径却较少,这一事实使它成为一种非常有效的DNA压力传感器。”

他指出,在大多数情况下,mtDNA更容易受到损害可能是一件好事-它像煤矿中的金丝雀一样保护健康的细胞。但是在癌细胞中,这意味着强力霉素(首先破坏mtDNA并引起分子警钟作用)在破坏癌细胞核DNA方面可能不太有效。

沙德尔说:“它告诉我,如果可以预防线粒体DNA的损伤或在癌症治疗期间释放它,那么就可以预防这种形式的化疗耐药性。”

他的小组正在计划未来的研究,确切地研究mtDNA如何被破坏和释放,以及细胞核中的ISG激活了哪些DNA修复途径来抵御损伤。

该研究的其他作者是郑武,凯拉什·曼加拉拉,阿尔瓦·塞恩茨,劳拉·纽曼,维多利亚·特普普尔和索尔克的苏珊·凯奇。耶鲁医学院的塞巴斯蒂安·欧克(SebastianOeck),吴丽珍,秦勤,马库斯·博森伯格(MarcusBosenberg),刘彦峰,帕克·苏尔科夫斯基(PeterParker)和彼得·格拉泽(PeterGlazer)得克萨斯州A&M医学院的PhillipWest;和马萨诸塞大学医学院的张晓欧。

这项工作和参与的研究人员得到了美国国立卫生研究院,得克萨斯州癌症预防和研究所,卫生事务助理国防部长办公室,中国奖学金顾问,SalkExcellerators博士后奖学金的资助。乔治·休伊特医学研究基金会博士后奖学金。

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©2020年04月06日 20:42:22
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